Ficha de curso: Síndrome del X frágil - Síndrome de Martin-Bell
Actualizado el 17/09/2021 a las 12:16
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Definición
El síndrome del X frágil (SXF) es una enfermedad genética rara asociada a un déficit intelectual leve a grave que puede acompañarse de trastornos del comportamiento y de signos físicos característicos. Su prevalencia estimada es de aproximadamente 1/2.500 (prevalencia de la mutación completa) a 1/4.000 (casos sintomáticos) en ambos sexos. El cuadro clínico es variable. En la infancia, los niños presentan un retraso en las adquisiciones motoras y/o del lenguaje. En los niños y en el 50 % de las niñas, los trastornos intelectuales se asocian a trastornos del comportamiento y/o a signos dismórficos. Son posibles las otitis y sinusitis recidivantes y las convulsiones. El déficit intelectual va desde trastornos menores del aprendizaje con CI normal hasta un déficit grave que puede afectar la memoria inmediata y de trabajo, las funciones ejecutivas, las capacidades visuoespaciales y matemáticas. Los trastornos del comportamiento pueden ser discretos (humor inestable) o graves, de tipo autista (aleteo de manos, contacto ocular pobre, evitación de la mirada, mordedura de manos, defensa táctil y desinhibición). Son posibles los trastornos del humor, la ansiedad y la agresividad. En las niñas, los trastornos intelectuales y del comportamiento suelen ser discretos, de tipo afectivo y del aprendizaje. En ambos sexos los signos físicos son discretos: cara estrecha y alargada, orejas y frente prominentes, hiperlaxitud digital, pies planos y macroorquidismo en el varón tras la pubertad. El SXF se debe a la inhibición de la transcripción del gen FMR1 (Xq27.3), causada por la expansión de la repetición de tripletes (CGG)n en su región 5' no traducida y las metilaciones consiguientes. Estas mutaciones completas provienen de alelos inestables, premutados (55 a 200 repeticiones de CGG). Las premutaciones se asocian especialmente a un riesgo de insuficiencia ovárica precoz (IOP) en las mujeres y al síndrome de temblor-ataxia asociado a la premutación del X frágil (FXTAS; véase este término). Se han descrito raros casos de mutaciones puntuales intragénicas de FMR1 sin expansión de repeticiones CGG. El gen FMR1 codifica FMRP, una proteína de unión al ARN que regula la síntesis proteica y otras vías de señalización dendríticas. La inhibición transcripcional de FMR1 reduciría la plasticidad y la modulación sináptica en todo el cerebro, incluido el hipocampo. Dado que las características físicas pueden ser discretas o estar ausentes, el cuadro clínico no permite establecer el diagnóstico; este se basa, por tanto, en el cribado molecular de todo paciente con déficit intelectual o autismo. Los diagnósticos diferenciales son otros déficits intelectuales ligados al X, el síndrome de Sotos, los síndromes de microdeleción (velocardiofacial, por ejemplo), el síndrome alcohólico fetal (véanse estos términos) y el autismo idiopático. El diagnóstico prenatal se basa en la hibridación por Southern blot de muestras de vellosidades coriales o amniocentesis. La transmisión es dominante ligada al X, con penetrancia incompleta en las niñas. Debe ofrecerse consejo genético a las familias, explicando el modo de transmisión de las mutaciones. El tratamiento es sintomático y multidisciplinario. Los fármacos como los estimulantes y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) (ansiedad, trastorno obsesivo-compulsivo) o los antipsicóticos atípicos (automutilación, agresividad, autismo) deben asociarse a la logopedia, la terapia ocupacional de integración sensorial, los programas educativos personalizados y las terapias conductuales. Los resultados preliminares de los nuevos tratamientos dirigidos (antagonistas de mGluR5, agonistas GABA A y B y minociclina) son prometedores: podrían modificar la evolución y el pronóstico del síndrome. La mayoría de los niños y aproximadamente el 30 % de las niñas presentarán un déficit intelectual significativo en la edad adulta. Se ha descrito una forma clínica en hombres mayores de 50 años portadores de la premutación, que se manifiesta por la aparición progresiva de temblor y ataxia. Estos síntomas se acompañan de un déficit cognitivo progresivo.
RM
Hiperseñales en T2 de la sustancia blanca cerebelosa y de los pedúnculos cerebelosos medios.
Hiperseñales puntiformes o confluentes de la sustancia blanca profunda hemisférica, periventricular y del cuerpo calloso.
Atrofia pontina, mesencefálica, del córtex cerebeloso y del córtex cerebral.